诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

消费市场实现“开门红”******

　　重点零售和餐饮企业春节假期销售额同比增长百分之六点八

　　消费市场实现“开门红”(经济新方位·大力提振市场信心)

　　1月31日，习近平总书记在中共中央政治局第二次集体学习时强调，建立和完善扩大居民消费的长效机制，使居民有稳定收入能消费、没有后顾之忧敢消费、消费环境优获得感强愿消费。

　　消费市场实现“开门红”。据商务部监测，全国重点零售和餐饮企业销售额与去年春节假期相比增长6.8%，促消费活动丰富多彩，年货等商品销售旺盛，休闲消费精彩纷呈，生活必需品货丰价稳。

　　当前，各地各部门采取强有力措施，增强消费能力，改善消费条件，创新消费场景，充分激发消费市场潜力。在多重利好下，消费市场有望加速回暖，成为经济主拉动力。

　　政策发力，增强消费意愿

　　恢复和扩大消费，激励政策发挥作用。春节假期，多地发放消费券，对餐饮消费的拉动作用明显。美团数据显示，浙江、广东等省份多个城市通过美团发放消费券后，春节假期其餐饮堂食消费同比增速均达到两位数。以杭州为例，在春节消费券发放期间，全市堂食的订单量同比增长71%，交易额同比增长80%。

　　近日，多个省份以召开会议或发布行动方案等形式部署工作，把恢复和扩大消费摆在优先位置：1月29日，上海召开发布会，提出将恢复和提振消费行动作为重点工作之一，从促进消费扩容升级、促进汽车家电等大宗消费、全面激活文旅市场、支持会展行业恢复重振等方面推出多项举措；1月28日，广东召开高质量发展大会，会上透露，今年全省社会消费品零售总额增长目标设定为6%；1月27日，辽宁印发通知，明确推动消费复苏回暖，提出多元化提供消费补贴、着力打造消费新场景、加大对县域商业和重点商贸流通市场主体支持力度、鼓励合理住房消费等举措……

　　“政策发力的重点，是要有针对性地破解扩大消费面临的一些制约。”中国社会科学评价研究院院长荆林波说，看需求侧，这几年受疫情影响，老百姓收入增长放缓、预期下降，不敢消费、不便消费，存钱避险倾向上升；看供给侧，市场主体的创新能力不能完全适应高质量发展要求，有效供给和人们个性化、多样化的消费需求还有一定差距。

　　“腰包鼓了，消费才有动力。”国务院发展研究中心市场经济研究所研究员陈丽芬建议，要多渠道增加城乡居民收入，特别是提高消费倾向高、但受疫情影响大的中低收入居民的消费能力。适当增加消费信贷。落实落细就业优先政策，支持发展吸纳就业能力强的产业和企业，及时有效缓解结构性物价上涨给困难群众带来的影响。

　　完善设施，改善消费条件

　　“智能服务更加普及，跟以前拿着地图找路线相比，自驾游可是方便多了。”春节假期，北京市朝阳区居民刘鑫选择了自驾旅游过大年，从北京出发一路开到陕西西安。查找出行攻略、选择路线导航、预订酒店和景区门票，都可以轻松地通过手机APP完成。

　　作为消费的重要组成部分，旅游市场在春节假期明显升温，大众文旅消费需求加速释放。经文化和旅游部数据中心测算，今年春节假期全国国内旅游出游3.08亿人次，同比增长23.1%，恢复至2019年同期的88.6%；实现国内旅游收入3758.43亿元，同比增长30%，恢复至2019年同期的73.1%。

　　消费条件改善进一步带动消费升级。春节旅游市场显示，随着旅游消费升级，人们更倾向于在目的地增加停留时间，进行深度旅游。去哪儿旅行的数据显示，平台国内酒店预订间夜量达到历史新高，其中连住3天以上的预订更创历史新高，平均入住时长同比增长3.6小时，相当于1/3的游客选择比去年多住一晚，带动了目的地城市的餐饮、交通、娱乐消费。“今年春节假期的预订情况比去年好很多，客人的入住周期都是3—5天。”途家民宿上海朴宿花园房东程先生说。

　　得益于不断出台的改善文旅消费条件的政策利好，长线旅游也在明显复苏。一家旅游出行平台发布的数据显示，春节假期半程境内长途游订单量同比增长超500%。高德地图数据显示，用户跨省长途自驾游的人均导航距离较去年同期上升17%。去哪儿旅行数据显示，旅客春节假期出行平均半径同比增长超五成，每名旅客出行距离相较去年平均增加400公里。

　　专家建议，应通过增加高质量产品和服务供给，不断提升国内供给质量水平，推动供需在更高水平上实现良性循环，使消费潜力充分释放出来。

　　创新供给，增加消费场景

　　“对于露营爱好者来说，预制菜挺方便的。”春节假期，广东深圳的高校教师李晓一家三口外出露营旅游，提前购买了不少预制菜。李晓说，作为餐饮市场上的一种新产品，烹饪和携带更加方便的预制菜，满足了家庭聚餐和露营野餐的需求。数据显示，春节假期，预制菜成为餐饮消费的热门品类，销量实现同比大幅增长。

　　当前，我国居民消费呈现多样化、多层次、多方面的特点。

　　文旅深度融合，市场加速回暖。今年春节假期，各地各部门紧跟文旅消费升级新趋势，提供文旅产品新供给，推出更多符合游客口味的优质产品和服务。美团发布的数据显示，春节假期新消费场景加速涌现，提灯夜游、雪橇冰车、非遗表演等新玩法走俏，美团上露营地相关的餐饮服务订单量同比增长272%。

　　线上线下互动，餐饮人气恢复。无论是大型餐饮企业、老牌酒店，还是时尚饭店、网红料理店，都发挥各自服务优势和特色，联合团购网站开展打折促销、限时抢购、返利抵现等活动。

　　模式产品出新，激发消费潜力。春节消费升级趋势明显，健康、时尚等成为消费者更加关注的元素。京东数据显示，主打健康概念的菜品热销。

　　商务部研究院电子商务研究所副研究员洪勇表示，应不断改善消费条件，更好地支持住房改善、新能源汽车、养老服务等消费。如因城施策支持刚性和改善性住房需求；继续实施免征车辆购置税政策，推动汽车消费由购买管理向使用管理转变；推动养老事业和养老产业协同发展，加快健全居家社区机构相协调、医养康养相结合的养老服务体系等。

　　中央经济工作会议提出，要把恢复和扩大消费摆在优先位置。商务部相关负责人表示，将认真贯彻落实中央经济工作会议精神，和相关部门一道积极采取措施，努力恢复和扩大消费，不断增强消费对经济发展的基础性作用。

　　(人民日报 记者 王 珂 原韬雄 白光迪 ）